Description clinique de la maladie indemnisable (février 2009)
I. Hypoplasies et aplasies médullaires
Définition de la maladie
L’hypoplasie et l’aplasie médullaire sont des atteintes de la moelle sanguine se manifestant soit par une anémie, soit par une leuconeutropénie, soit par une thrombopénie.
Ces pathologies sont la conséquence de la toxicité des métabolites du benzène, vis-à-vis de la cellule souche pluripotente médullaire.
L'anémie se définit comme une diminution de la quantité d'hémoglobine contenue par unité de volume de sang, inférieure à 13 g/100 ml chez l'homme et de 12 g/100 ml chez la femme, sans augmentation du volume plasmatique.
La leucopénie se définit comme une baisse des leucocytes inférieure à 4.109/litre.
La thrombopénie se définit comme un nombre de plaquettes (ou thrombocytes) inférieur à 0,5.109/litre.
Une thrombopénie isolée et modérée s'observe dans les formes classiques de la maladie.
Schématiquement, le benzène produit une aplasie de la moelle entraînant une réduction du taux des plaquettes puis des globules blancs polynucléaires et enfin des érythrocytes.
Diagnostic
Les signes cliniques révélateurs sont classiquement ceux de la thrombopénie (hématomes, purpura voire hémorragies graves) et de l'anémie (pâleur de la peau et des conjonctives, asthénie, dyspnée).
Les examens biologiques :
- l'anémie est de type normochrome, normocytaire, non régénérative,
- la leuconeutropénie porte sur les polynucléaires neutrophiles,
- la thrombopénie est variable.
Les examens de la moelle osseuse révèleront une moelle pauvre avec une prédominance de lymphocytes. La présence de mégacaryocytes, d'érythroblastes et de myélocytes est un facteur de bon pronostic.
Évolution
Il s'agit d'une atteinte de la moelle qui peut revêtir des aspects polymorphes selon l'intensité de l'exposition au benzène, la durée mais également les susceptibilités individuelles.
Les perturbations hématologiques progressives (anémie, leuconeutropénie, thrombopénie) sont généralement réversibles mais seules les formes irréversibels survenant si l'exposition est prolongée ou plus importante sont inscrites au tableau.
L'évolution de la dépression médullaire peut se faire vers l'aggravation ou secondairement vers la leucose ou un syndrome myélodysplasique.
Traitement
L'éviction du benzène est impérative.
Le traitement sera symptomatique en cas de dépression médullaire sévère : l'apport d'éléments figurés du sang se fera à la demande (transfusion sanguine en cas d'hémoglobine < 8 g/100 ml et plaquettes < 20.109/l). Les transfusions doivent toujours être réalisées avec des produits sanguins phénotypés, irradiés et déleucocytés.
Les facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF et GM-CSF) peuvent être utilisés en association.
Les greffes de moelle osseuse ont des indications particulières.
Facteurs de risque
Facteurs d’exposition
Ils sont liés :
- à la dose de benzène : une relation dose-effet semble admise pour les doses intermédiaires et fortes (cf. : estimation du risque en fonction de la dose).
- aux modalités d'exposition : il semblerait que les atteintes hématologiques surviendraient plus fréquemment après des expositions continues plutôt qu'intermittentes (pics de pollution).
Facteurs individuels
La toxicité du benzène résulte d'un équilibre entre métabolisme et détoxication de ses métabolites secondaires (phénol, hydroquinone…).
Des facteurs génétiques de sensibilité au benzène ont été étudiés.
Estimation théorique du risque en fonction de l’exposition
Des propositions de seuils ont été établies à partir des effets observés à forte doses chez l'homme et en extrapolant par des modèles mathématiques aux faibles doses. Ces données restent discutables car elles ne reposent que sur des modèles.
L'exposition à des doses faibles de benzène peut induire des troubles hématologiques réversibles si l'exposition est interrompue.
L'exposition à des doses intermédiaires peut donner soit un tableau de cytopénie, soit un tableau myélodysplasique.
L'exposition à de fortes doses responsable de l'historique tableau de benzolisme (actuellement exceptionnel) peut donner soit une dépression médullaire (cytopénie) soit une anémie aplasique franche de pronostic très sombre.
Les données disponibles indiquent un risque significativement élevé de dépression médullaire pour les expositions > 10 ppm.
On considère que l'effet dépresseur est dose-dépendant pour des expositions supérieures à 30 ppm et que le risque d'aplasie sévère avec moelle désertique existe dès 40-50 ppm.
II. Syndromes myélodysplasiques
Définition de la maladie
Le terme de myélodysplasie caractérise les cytopénies à moelle riche mais dont la maturation est anormale et aboutit à une hématopoïèse inefficace. Il s'ensuit une anémie arégénérative voire une pancytopénie contrastant avec la richesse médullaire. Ce terme désigne essentiellement les anémies réfractaires.
Diagnostic
Diagnostic clinique : la découverte peut se faire fortuitement ou lors de la surveillance clinique et hématologique du sujet exposé au benzène.
Le diagnostic peut être évoqué sur des signes cliniques d'anémie (pâleur, asthénie, dyspnée d'effort) ou des complications du dysfonctionnement médullaire induit (hémorragies, complications infectieuses).
L'hémogramme retrouve une anémie normochrome, normo ou macrocytaire, arégénérative. Thrombopénie et neutropénie modérées sont associées dans la moitié des cas.
Le myélogramme retrouve une moelle paradoxalement riche en érythroblastes dysmorphiques dont la proportion reste généralement < 30 %.
La biopsie ostéo-médullaire recherche une myélofibrose associée.
Évolution
L'évolution est marquée par de nombreuses complications infectieuses (même en l'absence de neutropénie en raison de la granulocytopathie parfois associée), hémorragique (par thrombopénie), acutisation en leucémie (le plus souvent myéloblastique) et hémochromatose transfusionnelle.
Le pronostic varie en fonction du type d'anémie réfractaire.
Traitement
Il associe la prise en charge symptomatique (transfusions) et spécifique (facteurs de croissance) peu efficace.
Facteurs de risque
Facteurs d’exposition
Ils sont liés :
- à la dose de benzène : une relation dose-effet semble admise pour les doses intermédiaires et fortes (cf. : estimation du risque en fonction de la dose).
- aux modalités d'exposition : il semblerait que les atteintes hématologiques surviendraient plus fréquemment après des expositions continues plutôt qu'intermittentes (pics de pollution).
Facteurs individuels
La toxicité du benzène résulte d'un équilibre entre métabolisme et détoxication de ses métabolites secondaires (phénol, hydroquinone…).
Des facteurs génétiques de sensibilité au benzène ont été étudiés.
Estimation théorique du risque en fonction de l’exposition
Des propositions de seuils ont été établies à partir des effets observés à forte doses chez l'homme et en extrapolant par des modèles mathématiques aux faibles doses. Ces données restent discutables car elles reposent sur des modèles non validés.
L'exposition à des doses faibles de benzène peut induire une cytopénie irréversible ou des troubles hématologiques réversibles si l'exposition est interrompue.
L'exposition à des doses intermédiaires peut donner soit un tableau de cytopénie, soit un tableau myélodysplasique.
L'exposition à de fortes doses responsable de l'historique tableau de benzolisme (actuellement exceptionnel), peut donner soit une dépression médullaire (cytopénie) soit une anémie aplasique franche de pronostic très sombre.
Les données disponibles indiquent un risque significativement élevé de dépression médullaire pour les expositions > 10 ppm.
On considère que l'effet dépresseur est dose-dépendant pour des expositions supérieures à 30 ppm et que le risque d'aplasie sévère avec moelle désertique existe dès 40-50 ppm.
Plusieurs études cas-témoin retrouvent un excès d'exposition aux solvants chez les patients atteints de SMD.
Dans la mesure où les SMD évoluent très souvent en LAM on peut estimer que la majorité des LAM rattachées à l'exposition au benzène ont été précédées d'une phase pré-leucémique assimilable à une SMD (moelle hypercellulaire ou infiltration blastique).
Cf. paragraphe IV estimation du risque de leucémies en fonction de l'exposition au benzène.
III Leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques
Définition de la maladie
La leucémie aiguë est une pathologie proliférative maligne clonale à point de départ médullaire de cellules immatures. Selon la nature de ses progéniteurs médullaires, il peut s’agir d’une leucémie aiguë myéloïde [leucémie aigüe myéloblastique (LAM)] ou non myéloïde [leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) principalement].
Diagnostic
Diagnostic positif
Les leucémies aiguës se révèlent par deux types de manifestations liées :
- à la prolifération d'une lignée sanguine : splénomégalie, adénopathies, signes osseux ;
- à la dépression médullaire secondaire : anémie, granulopénie, thrombopénie avec signes hémorragiques.
L'hémogramme et le myélogramme permettent de poser le diagnostic.
Diagnostic étiologique
Des translocations chromosomiques spécifiques sont actuellement associées à l'exposition au benzène et chez les patients anciennement traités par alkylants. Il s'agit notamment de délétions sur les bras courts des chromosomes 5 et 7 qui ne s'observent que dans les LAM induites (contrairement à la trisomie 8 qui se voit aussi bien dans les formes induites que de novo).
Il existe sept variétés cytologiques de LAM (LAM 1 à 7) selon le stade de différenciation des blastes en excès.
Évolution
Les leucémies surviennent souvent plusieurs années après l'arrêt de l'exposition.
Le taux de rémission complète est de l'ordre de 75 % mais la guérison ne dépasse pas 30 %.
Les formes secondaires (benzène, rayonnements ionisants, chimio/radiothérapie) sont de plus mauvais pronostic.
Les rechutes systémiques sont fréquentes. Il peut se voir des localisations méningées ou cutanées selon le type de LAM (M4 et M5).
Traitement
Relève de la prise en charge par un service spécialisé.
Facteurs de risque
Il n'a pas été formellement établi que la LAM survenait uniquement chez des patients ayant développé antérieurement un certain degré de cytopénie. Certains auteurs ont évoqués divers indices d'hématotoxicité précoce tels que : macrocytose, réduction de la durée de vie des globules rouges, anomalies morphologiques des polynucléaires neutrophiles, réduction de l'activité des phosphatases alcalines leucocytaires…
Estimation théorique du risque en fonction de l’exposition
Pour la majorité des auteurs, il est actuellement admis qu'il existe une relation dose-effet avec une dose cumulée en ppm-année.
L'incidence des leucémies augmenterait dès 40 ppm-année et fortement à partir de 200 ppm-année.
IV. Syndromes myéloprolifératifs
Définition de la maladie
Ce terme regroupe quatre pathologies :
1 - la leucémie myéloïde chronique (LMC),
2 - la splénomégalie myéloïde,
3 - la maladie de Vaquez,
4 - la trombocytémie essentielle.
La LMC est, de loin, la pathologie la plus fréquemment rencontrée. Elle peut se voir à tout âge mais la majorité se rencontre chez l'adulte entre 30 et 50 ans.
Il existe des caractéristiques hématologiques et cytochimiques qui permettent de distinguer la LMC des autres syndromes myéloprolifératifs.
Diagnostic
Au stade prolifératif de la LMC, on retrouve des signes classiques comme une rate palpable et douloureuse, des douleurs ostéoarticulaires diffuses, une anémie, une altération de l'état général. L'hémogramme révèle une hyper leucocytose considérable, le plus souvent >50.109/l.
L'analyse de la moelle osseuse confirme le diagnostic par une prolifération des précurseurs de la lignée granuleuse dans la majorité des cas (rarement des polynucléaires éosinophiles ou basophiles).
Évolution
Leur délai d'apparition (latence) est variable, allant de quelques mois à plusieurs années.
L'histoire naturelle de la LMC se divise classiquement en deux phases distinctes :
- la phase chronique durant laquelle on constate une prolifération excessive des cellules granuleuses dont la maturation est complète (polynucléaires neutrophiles) ou incomplète ;
- la transformation blastique correspond à la perte de différenciation des cellules, accompagnée par un envahissement de la moelle et du sang par les blastes et les promyélocytes.
Cette phase est généralement réfractaire au traitement et la survie moyenne est de quelques mois.
On peut également observer, au cours de la transformation blastique, une myélofibrose avec l'apparition d'anomalies des plaquettes et des érythrocytes.
Traitement
Il relève de la prise en charge en milieu spécialisé. La thérapeutique contrôle assez bien la phase chronique de prolifération qui peut s'étendre sur plusieurs années.
Estimation théorique du risque en fonction de l’exposition
Des propositions de seuils ont été établies à partir des effets observés à forte doses chez l'homme et en extrapolant par des modèles mathématiques aux faibles doses. Ces données restent discutables car elles ne reposent que sur des modèles.
L'exposition à des doses faibles de benzène peut induire des troubles hématologiques réversibles si l'exposition est interrompue.
L'exposition à des doses intermédiaires peut donner soit un tableau de cytopénie, soit un tableau myélodysplasique.
L'exposition à de fortes doses responsable de l'historique tableau de benzolisme (actuellement exceptionnel), peut donner soit une dépression médullaire (cytopénie) soit une anémie aplasique franche de pronostic très sombre.
Les données disponibles indiquent un risque significativement élevé de dépression médullaire pour les expositions > 10 ppm.
On considère que l'effet dépresseur est dose-dépendant pour des expositions supérieures à 30 ppm et que le risque d'aplasie sévère avec moelle désertique existe dès 40-50 ppm.
Les données disponibles indiquent un risque significativement élevé de syndrome myéloprolifératif pour les expositions > 10 ppm mais ne permettent pas de les exclure en deçà. On ne retrouve pas d'excès de chromosome Philadelphie+ chez les patients ayant été exposés au benzène.